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本文中，小編整理了近期細(xì)胞重編程領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展，分享給大家！
【1】Nature：重磅！構(gòu)建出將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的重編程配方
doi：10.1038/s41586-018-0103-5
大腦是非常復(fù)雜的，有數(shù)千種不同類型的細(xì)胞，而且每種細(xì)胞參與不同的疾病。理解和治療許多大腦疾病的問題在于我們不能可重復(fù)性地產(chǎn)生正確類型的腦細(xì)胞。
在一項新的研究中，美國斯克里普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團(tuán)隊想要知道簡化和擴(kuò)展讓利用皮膚細(xì)胞直接制造出神經(jīng)元的編碼工具盒（coding toolbox）是否是可能的。Baldwin實驗室成員Rachel Tsunemoto博士在之前的一項研究中已提示著一次僅利用兩種轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生特定類型的神經(jīng)元是可能的（Nature Neuroscience， 2015， doi：10.1038/nn.3887）。因此，她和其他的實驗室成員設(shè)計和測試了大量的雙轉(zhuǎn)錄因子編碼以便觀察它們是否能夠?qū)⑵つw細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)元基本核心特征（比如它們的形狀和電興奮性）的細(xì)胞。
盡管這些研究人員預(yù)計會發(fā)現(xiàn)一些新的轉(zhuǎn)錄因子，或者可能根本就不會有所發(fā)現(xiàn)，但是他們的大規(guī)模篩選結(jié)果是極其令人吃驚的。在利用傳統(tǒng)的電記錄方法和新型高靈敏的測序方法測試的將近600種轉(zhuǎn)錄因子中，它們中的12％以上zui終將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元---發(fā)現(xiàn)70多個新的配方或編碼可用于神經(jīng)元產(chǎn)生。
【2】Mol Cell：過度沉默的DNA提供細(xì)胞重編程的新思路
新聞閱讀：Study on super-silenced DNA hints at new ways to reprogram cells
根據(jù)zui近由來自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上的一項研究成果，一種新型的過度沉默DNA能夠介導(dǎo)細(xì)胞的重編程過程，這一機(jī)制或許能夠有助于再生醫(yī)學(xué)的研究以及zui終的臨床治療。
“過去，大部分實驗室都利用基因激活因子啟動新的進(jìn)程，以達(dá)到改變細(xì)胞類型的目的”，該研究的通訊作者Ken Zaret博士說道：“我們的這一研究則表明，在某些情況下，我們需要去除細(xì)胞內(nèi)基因的抑制元件以zui終達(dá)到激活重編程進(jìn)程的目的”。
研究者們試圖利用重編程的手段將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦闻K細(xì)胞。*，細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變效率很低，而這項研究則表明其中的原因何在。該研究的長期目標(biāo)是能夠?qū)⒒疾〉母闻K細(xì)胞由源自于其它細(xì)胞類型的新生肝臟細(xì)胞所替代，例如皮膚細(xì)胞等。由于細(xì)胞來自于同一個體，因此能夠避免移植排斥的現(xiàn)象。
【3】Cell Metab：癌癥轉(zhuǎn)移新視角！肝轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞會重編程，以肝臟的果糖為生！
doi：10.1016/j.cmet.2018.04.003
杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞可以對自身的代謝進(jìn)行重編程，以適應(yīng)它們在新器官中的生存。特別地，研究人員發(fā)現(xiàn)來自結(jié)直腸癌的細(xì)胞可以在肝臟中改變它們的飲食習(xí)慣以利用肝臟高水平的果糖。這項研究為對抗轉(zhuǎn)移性癌癥提供了新思路，相關(guān)研究近日發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志上。
當(dāng)癌癥轉(zhuǎn)移至身體其他器官時，會變得更加致命，同時治療也不會考慮它們存在的位置。
“通常來講，結(jié)直腸癌就是結(jié)直腸癌，無論它轉(zhuǎn)移至哪里。”Xiling Shen解釋道，他是杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)副教授。“但是這并不意味著它們不會對新環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng)，我們預(yù)感這種響應(yīng)不是遺傳學(xué)上的，而是代謝上的。”
在這項研究中，Shen及其同事發(fā)現(xiàn)和zui初的原發(fā)灶或者肺部的轉(zhuǎn)移灶相比，肝轉(zhuǎn)移灶中的某些代謝基因會變得更加活躍，而與果糖代謝相關(guān)的基因尤為突出。這讓研究人員感到驚訝，因為西方飲食（如玉米糖漿、所有加工食物）富含果糖。
“當(dāng)癌細(xì)胞到達(dá)肝臟后，它們就像一個孩子進(jìn)入了糖果屋一樣。”Shen說道。“它們會使用這些新的能量來源以增殖出更多的癌細(xì)胞。”
【4】Cell：結(jié)核疫苗開發(fā)新突破！重編程造血干細(xì)胞抵抗肺結(jié)核
doi：10.1016/j.cell.2017.12.031
肺結(jié)核（TB， 也譯作結(jié)核病）是一種侵襲肺部的傳染病，每20秒就奪去一個人的生命，在*每年導(dǎo)致150萬人死亡。一個多世紀(jì)以來，科學(xué)家們?nèi)晕凑业揭环N治愈方法，但是如今，在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員可能已發(fā)現(xiàn)一種新的武器來對抗這個性的殺手。他們對免疫細(xì)胞進(jìn)行重新編程或者說“訓(xùn)練”，讓它們殺死導(dǎo)致肺結(jié)核的結(jié)核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis， Mtb，簡稱肺結(jié)核菌）。
Divangahi 說，“當(dāng)前可用的卡介苗（BCG vaccine）并不有效。當(dāng)前的抗生素治療是有毒性的，并導(dǎo)致耐藥性肺結(jié)核菌菌株產(chǎn)生。抗生素時代正接近尾聲；如果我們不研究替代方法，那么針對這種結(jié)核菌，我們就有麻煩了。”
通過與Barreiro及其團(tuán)隊合作，Divangahi團(tuán)隊能夠分析和鑒定出涉及觸發(fā)對肺結(jié)核菌產(chǎn)生增強(qiáng)的先天性免疫應(yīng)答的基因組通路。
到目前為止，生產(chǎn)結(jié)核疫苗的努力主要集中在T細(xì)胞（來自我們的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的具有記憶能力的免疫細(xì)胞）上，但是這些結(jié)核疫苗在臨床前和臨床試驗中的結(jié)果都是非常令人失望的。如今，Divangahi團(tuán)隊和Barreiro團(tuán)隊證明，當(dāng)卡介苗以能夠到達(dá)骨髓的方式給予小鼠時，它能夠重編程造血干細(xì)胞。這些原始的干細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生所有的免疫細(xì)胞，包括我們的先天性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞，這是抵抗肺結(jié)核的*道防線。
【5】Nature子刊實現(xiàn)體內(nèi)重編程再生T細(xì)胞技術(shù)突破
中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇研究組等在免疫學(xué)刊物《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）在線發(fā)表了T細(xì)胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng)新性成果，通過體內(nèi)重編程將B細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為有生理功能的T細(xì)胞。該細(xì)胞在免疫缺陷鼠和模擬臨床骨髓移植預(yù)處理后的野生型小鼠上均能快速重建T免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生長期獲得性免疫記憶。該成果為重新認(rèn)識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來源T細(xì)胞用于細(xì)胞免疫治療提供了新的理論指導(dǎo)。
自然發(fā)育過程中，造血干細(xì)胞是包括T細(xì)胞在內(nèi)所有血液及免疫細(xì)胞的種子細(xì)胞，能夠通過分化*地產(chǎn)生T細(xì)胞。迄今，體外誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化再生T細(xì)胞技術(shù)存在的技術(shù)瓶頸是，體外無法成功模擬出T細(xì)胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這一困難導(dǎo)致體外衍生的T細(xì)胞種類受限，而且產(chǎn)生的T細(xì)胞沒有經(jīng)過自體胸腺間質(zhì)細(xì)胞和自體抗原遞呈細(xì)胞輔助下的陽性、陰性篩選，產(chǎn)生的T細(xì)胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。因此，重編程再生有生理功能的T細(xì)胞任重道遠(yuǎn)。
【6】Stem Cell Rep：科學(xué)家利用干擾重編程技術(shù)成功將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為祖細(xì)胞樣細(xì)胞
doi：10.1016/j.stemcr.2017.10.022
一種名為干擾重編程（interrupted reprogramming）的修飾化ips方法能夠進(jìn)行一種高度可控、更加安全且具有成本效益的策略來通過成體細(xì)胞產(chǎn)生祖細(xì)胞樣的細(xì)胞，日前，一項刊登在雜志Stem Cell Reports上的研究報告中，來自加拿大的研究人員成功將成年小鼠的呼吸道細(xì)胞（Club細(xì)胞）轉(zhuǎn)化成為大量純化的誘導(dǎo)祖細(xì)胞樣細(xì)胞（iPL細(xì)胞），這些細(xì)胞能夠保留其父母輩細(xì)胞譜系的殘留記憶，因此就能產(chǎn)生成熟的Club細(xì)胞，此外，這些細(xì)胞還有望作為細(xì)胞替代療法來治療囊性纖維化的小鼠。
多倫多大學(xué)的研究者Tom Waddell表示，再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵路徑上的一個主要障礙就是缺少合適的細(xì)胞來恢復(fù)機(jī)體功能或修復(fù)損傷，我們這種方法首先純化我們想要純化的細(xì)胞類型，隨后對其操作給予其祖細(xì)胞的特性，這些細(xì)胞就能快速生長并且產(chǎn)生一些類型的細(xì)胞。盡管帶來了重大的進(jìn)展，但這些操作步驟也存在一定的局限性，比如理想細(xì)胞類型產(chǎn)出和純度較低等，同時未發(fā)育的細(xì)胞也會存在形成腫瘤的可能性；目前針對所有細(xì)胞類型并沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法，而基于患者自身衍生的多能細(xì)胞所開發(fā)的個體化療法依然非常昂貴和耗時；研究者Waddell表示，很多年以來我們一直在尋找有效治療肺部疾病的細(xì)胞療法，關(guān)鍵的一點就是如何獲得合適的細(xì)胞類型，為了避免排斥反應(yīng)我們通常會利用現(xiàn)實中病人的細(xì)胞來進(jìn)行研究。
【7】Nat Biotechnol：重磅！科學(xué)家開發(fā)新型體外重編程技術(shù) 利用抗體將皮膚樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
doi：10.1038/nbt.3963
日前，一項刊登在雜志Nature Biotechnology上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法能夠?qū)⑵胀ǖ某赡隀C(jī)體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞。研究人員對由1億個抗體組成的文庫進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了多個抗體能夠?qū)⒊墒斓钠つw樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsCs）。
利用多種類型的成熟細(xì)胞來制造iPSCs通常涉及將四種轉(zhuǎn)錄因子基因插入到細(xì)胞中的DNA中，當(dāng)將研究人員所鑒別出的抗體應(yīng)用于成熟細(xì)胞中，即將抗體同細(xì)胞表面蛋白相結(jié)合后，這些抗體就能夠作為三種標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)錄因子基因插入的替代物。研究者Kristin Baldwin教授說道，基于本文研究，我們zui終就能夠在并不給細(xì)胞核中放入任何物質(zhì)的前提下制造出ipsCs，也就意味著這些干細(xì)胞攜帶的突變較少，而且整體具有優(yōu)良的特性。
研究者能夠利用患者自身的細(xì)胞來制造iPSCs，而iPSCs在個體化細(xì)胞療法和器官再生領(lǐng)域有著重要的用途，然而研究人員所設(shè)想的iPSCs的臨床應(yīng)用目前并未實現(xiàn)，部分原因是因為在制造iPSCs過程中存在一定風(fēng)險。標(biāo)準(zhǔn)的iPSCs誘導(dǎo)過程（OSKM）主要包括將四種轉(zhuǎn)錄因子蛋白/基因（Oct4， Sox2， Klf4和c-Myc）引入到成體細(xì)胞中，隨著基因被引入且開始活化，其所編碼的轉(zhuǎn)錄因子蛋白就開始對細(xì)胞重編程使其成為ipsCs。
【8】Nature：清華大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞重編程新方法，有助治療一系列免疫疾病
doi：10.1038/nature23475
當(dāng)免疫系統(tǒng)因過度活躍的細(xì)胞或抑制它的功能的細(xì)胞而失去平衡時，它導(dǎo)致一系列疾病，如牛皮癬和癌癥等。通過操縱某些被稱作T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的功能，人們可能有助恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡和開發(fā)出靶向這些疾病的新療法。
在一項新的研究中，來自中國清華大學(xué)、美國格拉斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校和Agios 制藥公司的研究人員揭示出一種重編程特定T細(xì)胞的方法。更加準(zhǔn)確地說，他們發(fā)現(xiàn)如何將增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的促炎性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制免疫系統(tǒng)的抗炎性T細(xì)胞，而且反之亦然。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism”。論文通信作者為清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝（Sheng Ding）教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的董晨（Chen Dong）教授和Agios 制藥公司的Edward M. Driggers。丁勝同時也是加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)教授和格拉斯通研究所研究員。
這些研究人員研究了兩類細(xì)胞：效應(yīng)T細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)讓我們的身體抵抗不同的病原體；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，協(xié)助控制免疫系統(tǒng)，阻止它攻擊周圍的健康組織。
【9】Cell Stem cell：北京大學(xué)鄧宏魁化學(xué)誘導(dǎo)重編程領(lǐng)域又一重大發(fā)現(xiàn)
作為利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)體細(xì)胞向可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程領(lǐng)域的學(xué)者，北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊近期又建立了一套完整可靠的小分子重編程方法。令人驚奇的是，在體細(xì)胞經(jīng)化學(xué)小分子重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的過程中，細(xì)胞會經(jīng)歷一種胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞（Extra-Embryonic Endoderm-like state， XEN-like state）中間狀態(tài)，通過對這一中間狀態(tài)細(xì)胞的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞能夠像多能干細(xì)胞一樣分化成部分體細(xì)胞，如功能性神經(jīng)元及肝臟細(xì)胞，也有望分化產(chǎn)生更多類型的體細(xì)胞，如此一來，在不經(jīng)歷多能態(tài)(pluripotent state)下，從單一體細(xì)胞向多種體細(xì)胞的分化便成了現(xiàn)實。
更難能可貴的是，胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞在特定培養(yǎng)條件下能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞命運的維持，在多次傳代后（大于20代），依然能穩(wěn)定地保持胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞主導(dǎo)基因（Sox17，Gata4，Gata6，Sall4）的表達(dá)和基因組穩(wěn)定性，同時能夠像低代次胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞一樣分化成為功能性神經(jīng)元及肝臟細(xì)胞，因此以胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞為平臺，能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增，為臨床及科研供給不同類型的體細(xì)胞。
【10】 Nat Biotechnol：將人星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為多巴胺能神經(jīng)元，有助治療帕金森病
doi：10.1038/nbt.3835
帕金森病是一種主要影響運動系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病。它的特征在于大腦中的多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neuron）漸進(jìn)性喪失。盡管當(dāng)前的療法旨在補(bǔ)充多巴胺水平，但是沒有一種療法能夠恢復(fù)這些丟失的細(xì)胞。如今，在一項新的研究中，來自瑞典、奧地利、西班牙和美國的研究人員開發(fā)出一種方法：將神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（glial cell）轉(zhuǎn)化為活性的多巴胺能神經(jīng)元，并且所產(chǎn)生的多巴胺能神經(jīng)元能夠部分恢復(fù)帕金森病模式小鼠的運動功能。這項概念驗證研究可能為開發(fā)出一種治療這種疾病的新方法鋪平道路。
論文通信作者、瑞典卡羅林斯卡研究所分子神經(jīng)生物學(xué)家Ernest Arenas說，“在帕金森病中，多巴胺能神經(jīng)元死亡，但是與此同時，由于炎癥，一些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變得活躍，并且增殖。因此，我們認(rèn)為一種有趣的技術(shù)很可能是將這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞重編程為這種疾病中丟失的細(xì)胞。”
Arenas和同事們首先在體外利用含有三種參與神經(jīng)元身份和生長的轉(zhuǎn)錄因子、一種多巴胺能神經(jīng)元特異性的微RNA（microRNA， miRNA）和幾種促進(jìn)染色質(zhì)重塑和協(xié)助大腦發(fā)育的小分子的病毒感染人星形膠質(zhì)細(xì)胞（一種在大腦中大量存在的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞），測試了這種技術(shù)。（生物谷）
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